图源：豆包

马上到年关，三则看似分散的消息，几乎同一时间砸向行业。不仅如此，在众多品种中，百亿级大品种、首仿争夺战、改良新药这些明星赛道也未能幸免。这些骤然增多的上市申请折戟背后，是NMPA骤然增多的药品通知件。

事实上，当11月17日，NMPA罕见下发77个药品通知件送达时，行业已窥得熟悉信息，诸多业内人士认为这是仿制药审评、审批收紧的信号；而当12月3日，CDE官网正式发布《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》两则征求意见稿之时，行业终于正式确认，风起了。

情理之中，意料之内。

12月16日、17日、18日，NMPA官网三天累计公布百余条药品通知件信息之时，十年前那场重塑行业格局和走向的“7·22临床数据核查风暴”，似乎正在以新的形式卷土重来。

三天118个药品被“毙”，发生了什么？

国家药监局官网数据显示：仅12月16-18日三天，NMPA官网便密集公布了118条药品通知件送达信息，医药人都知道，这意味这些药品的上市申请，不管是主动撤回还是被拒，反正这次“黄了”。

整个12月至今，此类通知已达166条。回顾下半年，10月11日单日43条、11月17日单日77条的峰值已屡见不鲜。

从企业和品种方面，无论企业大小、赛道冷热，只要研究存在缺陷，似乎均难逃一“件”否决。

典型如热门大品种遭遇“团灭”。

以百亿市场规模的精神药物布瑞哌唑为例，12月初，苑东拿下片剂首仿，齐鲁紧随其后。本是大欢喜开局，谁成想，山东朗诺、河北龙海、浙江华义三家企业针对不同剂型（口服混悬液、口崩片、片剂）的申请同日被“拒”，涵盖了2.2类新药、3类与4类仿制等不同申报路径。

除此之外，11月14日收到通知件的非布司他片、注射用阿立哌唑，12月16日收到通知件的比拉斯汀口服溶液、沙美特罗替卡松吸入气雾剂，18日收到通知件的沙库巴曲缬沙坦钠片等都是大药企争相布局，甚至是争抢首仿的大品种。

细分龙头也未能幸免。在12月16日公布的通知件中，吸入制剂龙头长风药业的核心品种，用于哮喘治疗的沙美特罗替卡松吸入气雾剂赫然在列，

据悉，该品种原研国内市场年销售额近20亿元，目前国内市场主要有粉雾剂和气雾剂两种，健康元历经多次申报于2024年拿下粉雾剂首仿，但气雾剂始终未有突破，随着长风药业此次折戟，气雾剂更是难上加难。

“改良新药”与“蓝海首仿”同样遇阻。

来自东阳光药的苯磺酸氨氯地平颗粒，该产品是按照化药注册分类2.2类申报注册，也就是说是一款改良新药，此前该品种上市产品主要为片剂、胶囊、滴丸等，暂无颗粒剂型获批。

不过，对于氨氯地平这样一款常用降压药而言，其价格和竞争都已经到了水深火热之中，早在2018年4+7之时，片剂就达到了0.15元/片，随着后续4+7扩围、集采续约等，价格几乎已经稳定在0.1元/片，公开信息显示，拥有氨氯地平口服剂型的国内仿制药企业已经近百家。

再例如九典的吲哚美辛凝胶贴膏，同样在12月17日收到通知件。不过，紧接着，12月17日晚间，九典就发布了公告称，该品种由公司主动撤回申请，后续公司将补充完善相关研究后重新启动申报注册程序。

值得一提的是，这并非其首次折戟。早在于2023年11月，九典就完成了该品种的Ⅲ期临床试验并取得总结报告，并于2023年12月向国家药品监督管理局提交了上市许可申请并获得受理。今年10月，九典的吲哚美辛凝胶贴膏一项补充申请被下发通知件。

从百亿级大品种，到细分赛道龙头；从首仿争夺，到改良新药探索；从拥挤红海，到看似仍有空间的蓝海。可以看到，这次密集而严苛的药品审评收紧风暴早已信号累累。

“7·22”风暴又刮起来了

“审核变严了。”

这是过去几个月里，很多仿制药企在申报过程中的直观感受：一些细微的原则或技术问题都被通知撤回或退审，就连不少仿制药CRO都多次暂停、撤回项目，准备重审。

真的“寒意”来袭，要算是12月3日CDE官网发布的两则重磅征求意见稿：《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）》与《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）》。

两份文件给仿制药研发与申报的质量画出新的高压“红线”，被普遍解读为审评标准全面收紧、监管前移的明确信号。

一种似曾相识的行业气氛正在回潮：十年前“7·22”临床核查重塑行业秩序，十年后，仿制药在审评体系中迎来更深刻的一次拐点。

更直观的“震感”，体现在药监局激增的“药品通知件”的送达数量上。简单来讲，药品通知件是药监部门在审评过程中出具的具有法律效力的行政文书，其核心功能是告知申请人审评结论或补充要求，本质上是审批未能通过的体现。

短短3天就有超过100个通知件发出，当前迹象与2015年那场著名的“7·22风暴”诸多相似，令行业“闻风丧胆”。

说起7·22风暴，行业并不陌生。2015年7月22日，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了一则公告《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》，要求对全部已申报待审的药品注册申请进行临床试验数据自查。对于自查发现数据不真实、不完整的产品，可以主动撤回，未主动撤回，但被发现有问题的药品注册申请，不仅不予批准，还要责任到人，甚至面临刑事责任。

公开数据显示，在该公告发布后的一个月左右时间，1622个自查品种，就有20%主动撤回，到了2015年12月31日，申请人主动撤回药品注册申请高达1009个，撤回和不予批准的总数占应当核查的比重达到89.4%。波及范围之广、手段之严厉、影响之深远。这起事件也成了被行业铭记于心的“7·22风暴”，而且在全球药品监管历史上，都是里程碑式的存在。

那么，为何如今CDE的这两份征求意见稿，会被行业认为是仿制药的“7·22风暴”呢？

这离不开过去十数年里，仿制药行业在发展过程中形成的一种追求快速获批的模式。有从业者表示，不少企业为追求短期利益，形成了“重申报、轻研究”的研发模式，企业在前期研究中尽可能简化研究内容，提交质量相对不高的申报资料，利用药品审评过程中的“发补”机制，快速完成项目的申报，以便更快地上市。

这种研发模式虽然能让产品快速通过审批，但临床效果堪忧，药品质量参差不齐；对认真投入研发、注重质量的企业形成不公平竞争，行业内“劣币驱逐良币”；审评人员需要花费大量精力处理不完整、不合规的申报材料，发补要求企业完善研究，浪费审评资源，降低审评效率。

如今，CDE画出两条高压红线，更是为了促进仿制药质量提升、优化审评机制，从源头杜绝低水平申报，提高审评效率。

这两份重磅文件明确列出数十项重大缺陷项，针对这些缺陷，一票否决、不予批准，形成了仿制药审批的两条高压红线。

具体来说，《化学仿制药药学研究重大缺陷》中明确，包括核查检验结果不符合规定、申报资料不完整或共用研究数据、参比制剂选择不符合要求、审评期间发生药学变更需要重新生产样品及重新进行稳定性考察的、原辅包未通过审评审批或者质量、来源不符合要求的、处方工艺研究存在缺陷需要重新生产样品及重新进行稳定性考察的、结构确证错误、质量研究及稳定性研究存在较大缺陷（如未对主要质控项目进行研究、杂质含量不可接受、药品质量低于已上市同品种等）等多种情形。

企业若想顺利通过审评，必须确保从原料药源头到制剂成品的全链条质量控制，避免在关键环节（如参比制剂选择、生产工艺稳健性、杂质研究、稳定性考察等）出现根本性疏漏。审评期间涉及需要重新生产新的批次并进行稳定性考察的变更（如工艺、场地、处方变更）都将直接被拒。

《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷》则主要包括生物等效性研究不充分或不足、分析检测存在缺陷、统计分析缺陷、申报资料存在错误或缺失等。文件从分析技术手段、实验设计、统计分析、资料缺失等多方面提出要求，从临床效果面杜绝低质量药品。

两条高压红线，正在实质性地推动仿制药研发从"通过审评"向"实现高质量"转变，申请人必须对申报资料的真实性、完整性与科学性负全部责任，审评机构不再为前期研究的重大疏漏提供程序救济。许多从业者直言：“过去是做不好还能补，现在错一点就被判‘出局’了。”

这种审评逻辑的转变，让“一次通过率”成为考验研发能力的关键指标与仿制药企业的“生存指南”。

虽然这两个红线文件尚在征求意见阶段，但回到最近几天平均每天都有40个药品上市申请未被批准或主动撤回这件事来说，审评端从严“收口”的信号已经非常明确了。尤其是当监管明确从原料药到制剂、从试验设计到数据真实性，全链条的审核漏洞都可能成为“出局理由”后，退审量的激增，其中不乏药企面对即将升级的审评考核，提早、主动适配新规要求的动作。